在同行眼中，刘宏利当初算是一腔孤勇走上创业之路：2008年，那时乙肝病毒怎么进入肝细胞的原理还没被发现，生物医药创业土壤也并不像近些年这般成熟，甚至国际上也鲜有公司在做乙肝创新药，这种环境之下他依然选择离开大公司创立贺普药业，一个人在实验室开启了在乙肝领域的探索。
如今14年过去了，刘宏利带领团队研发出贺普拉肽（Hepalatide），该创新药可有效阻断乙肝病毒进入肝细胞，目前已进入II期临床研发阶段，有望改善慢性乙肝治疗效果乃至临床治愈乙肝；同时，还获得了国内首个丁肝适应症II/III期临床批件。全球仅有两家公司研发丁肝病毒进入阻断的多肽药物，贺普药业就是其中一。
贺普药业创始人兼董事长刘宏利
(资料图片)
01
临床需求那么迫切
不试怎么知道行不行？
刘宏利说特别喜欢在医学前沿做创新，这股热情支撑他做了两次大的改变：第一次是从放下医生这个稳定的职业，进入上海三维生物技术有限公司担任总裁助理，同时负责临床医学研究；第二次便是创业。
“三维生物也是一家做创新药的公司，我在其中参与并见证了世界首个溶瘤病毒药物从研发到上市，这给了我信心重拾大学期间在乙肝的研究方向，走上研发新药的创业之路。”刘宏利在第三军医大学从本科读到博士，在免疫学领域中重点研究乙肝病毒。
创业做创新药在今天并不少见，但在2008年前后，依然是极少数人的选择。那时正值跨国生物医药公司在张江迎来快速发展期，当时刘宏利身边很多朋友选择进入确定性更高的大公司，而促使他选择更为崎岖的“小路”的核心原因是：中国是乙肝病患大国，但乙肝患者长期面临用药选择少、治疗效果欠佳的局面。
机会背后其实是棘手难题。乙肝病毒从20世纪70年代就被确认了，但是经过40多年的医学发展，世界顶尖科学家都没能找到它是通过什么受体进入肝细胞。
因此，在乙肝病理都没有搞清楚的情况下，药物研发者犹如在黑暗中摸索，这也导致不是绝症的乙肝带来了广泛的危害：全球约有3亿慢性乙肝病毒感染者，其中每年都有将近100万人死于由乙肝病毒感染引起的相关疾病，其导致的肝硬化和肝癌在中国每年夺走30万人的生命。
02
正面找不到乙肝病毒受体
从侧面去阻断它进入
“乙肝患者主要分布在欠发达地区，加上乙肝病毒受体一直没找到，这就意味着研发新药大概率是在做高风险、低收益的事情。在欧美企业主导创新药研发的环境下，乙肝过去一直是冷门赛道，最近几年才开始热起来。”刘宏利分享道。
因此，刘宏利对前方的困难是有所预估的。在贺普药业成立的2008年，公司只有刘宏利一个人。
在一片漆黑中摸索，早期人多了也没用，我们要低成本运作才能坚持下来。
巧合的是，同样也是2008年，在距离贺普药业千里之外的北京，从哈佛医学院归来的李文辉加入北京生命科学研究所，他带着团队开始研究乙肝受体，四年间不仅没找到确定答案，甚至连一篇相关论文都没发表。
李文辉在接受媒体采访时说，如果说一般病毒受体是香山的高度，那么乙肝的受体至少是华山或者更高的高度，攻坚难度不在一个数量级。
怎么直观来理解乙肝病毒的威力以及找到受体的难度？李文辉曾表示，乙肝病毒只有40纳米，是一根头发丝的万分之一。乙肝的基因组大小和人的细胞核基因组之比可以达到1:100万倍。
这个比例相当于一个1.2米的小孩站在了地球上，然后把整个地球搞得天翻地覆。
面对如此复杂的问题，刘宏利的办法是用最直接的逻辑来理解：病毒是找到受体才能进入细胞里面进行快速复制，受体好比是门，如果找不到门，先把另外一把被改装的钥匙插进锁里面，是不是也能阻断病毒进入？
从这个科学猜想入手，接着快速行动投入创业，刘宏利两次申请到国家科技重大专项的立项资金，他带着团队一头扎进乙肝领域开始“摸黑”的5年。
03
“摸黑”前行，比巨头更快找到突破点
“虽然‘摸黑’出发，但我们不是乱试，因为行业已积累了大量的科学数据和研究，我们可以从中汲取经验找到突破口。”贺普药业研发部范翠丽博士告诉张通社，比如在已发表的乙肝病毒研究文献中，先后有学者对来自于乙肝病毒前S1段不同长度的序列进行体外阻断乙肝病毒效力的实验。
如前文所述，刘宏利想做的是，找出一段乙肝病毒的氨基酸序列阻断病毒与受体结合。“可以这么简单来理解，病毒和肝细胞的表面，都有各自的抓手，两个抓手一结合，病毒就能进入细胞内进行疯狂复制。我们模拟病毒表面把手起关键作用的序列，相当于制做一把坏掉的‘钥匙’抢先塞进病毒受体的‘门锁’里，起到阻断病毒进入的效果。”范翠丽博士解释说。
图：贺普药业实验室一角
在贺普的实验室里，刘宏利带领团队自建动物模型、细胞模型，确定用乙肝病毒前S1段中关键序列合成阻断药物，最终发现不管是高剂量组还是低剂量组，都证明了药物在动物体内有效阻断了乙肝病毒。
从实验室结果到临床验证道路依然是漫长的，成药性如何、安全性问题、制药成本等问题都需要一一解决。到2012年10月份，贺普药业团队经过一步一步地努力，终于把毒理学安全评价、原料药学制剂药学、药效药理学等所有IND材料都准备齐，递交到国家CDE（国家药品审评中心）进行临床申请。“那时CRO公司不像现在这么成熟，所有事情我们都需要亲力亲为。”创业初期，刘宏利在实验室留宿做试验是常有的事情。
同样也是在2012年这一年的年底，李文辉团队发表论文确定了乙肝病毒受体——NTCP（牛磺胆酸钠共转运蛋白）。这项研究被认为是乙肝研究领域的巨大进步，对病毒性肝炎的基础与临床研究都将产生深远的影响。
自李文辉团队明确乙肝受体之后，产业界对攻破乙肝的信心也随之增长。因为长时间坚守乙肝多肽药物研发，在同类药物方向上贺普药业走在了全球前端。2013年，贺普药业获浦东生物医药产业发展基金2500万元投资；2014年拿到一期乙肝临床批件，药物研发自此从临床前进入临床研究阶段。
04
针对无药可治的丁肝，先推创新药
在研究乙肝的过程中，刘宏利发现，其实国内丁肝患者不少，面临的问题更为紧迫：无药可治，且恶化速度快。
世界卫生组织官网发布的信息显示，丁型肝炎是一种由丁型肝炎病毒引起的肝脏炎症，这种病毒依靠乙型肝炎病毒包膜进入到肝细胞进行自身复制，没有乙型肝炎病毒就不会出现丁型肝炎感染。丁型肝炎病毒与乙型肝炎病毒合并感染被认为是慢性病毒性肝炎的最严重形式，丁肝肝硬化风险是乙肝的3倍，肝癌风险是乙肝的9倍。
乙肝丁肝病毒相关图
刘宏利表示，因为国内建立了乙肝筛查机制但却无丁肝筛查机制，导致丁肝患者人数被严重低估。
我们去跟踪调查丁肝患者，发现不少患者三五年身体就不行了。当我们调查的时候，发现丁肝患者普遍分布在蒙古、新疆等少数民族，估算下来有100多万人。这么多患者连一款有效的药物都没有，我们就决定先把丁肝药推上市。
贺普药业研发部范翠丽博士分享说，从乙肝拓展到丁肝的研发，是关注到丁肝市场急切的临床需求。“因为乙肝和丁肝病毒包膜相同，病毒跟受体结合的地方也是一样的，所以贺普拉肽也可以阻断丁肝病毒的进入。”
另外一家研究丁肝治疗多肽药物的德国公司MYR Pharmaceuticals被美国吉利德科学以14.5亿欧元现金收购，其丁肝新药Bulevirtide在欧洲获批上市，目前年销售额在5,000万美元左右。
乙肝和丁肝病毒进入阻断多肽的研发曾不被看好，全球只有贺普药业和MYR Pharmaceuticals苦守于这个领域。“我们申请专利的时间早于他们（MYR Pharmaceuticals），申请专利采用的氨基酸序列只差了一个。我们今年2月获得国内首个丁肝Ⅱ/Ⅲ期适应症临床批件，完成该临床研究后就可以申报上市。”刘宏利告诉张通社。
在药品上市节奏明显加快之际，2022年贺普药业获得了张科领弋基金Pre-B轮5,000万元融资。而这一年，是绝大多数企业普遍喊难的一年。
05
创新之路虽艰难，但后劲也更大
进入2023年，贺普药业的办公室更加忙碌。一是要搬家，建新实验室；二是要加快临床进度。
“我们也在研发国内首个丁肝的RNA检测试剂盒，有了便捷的检测工具之后，对丁肝的诊断也会变得更容易。”刘宏利表示，丁肝药物上市后首先针对的是国内市场，其次是周边及临近国家。”
在刘宏利的规划中，把丁肝药物推上市之后，贺普药业的战略市场在于乙肝方向。“乙肝是个巨量的市场，目前的治愈率只有百分之个位数，我们现在的临床数据显示治愈率能在此基础上上一个大大的台阶，预计后续还能提升。”
“乙肝这个病毒非常有意思，它感染肝细胞特别高效，一个病毒就能把一个机体感染，而且它只感染肝细胞，这个特点令乙肝病毒非常适合用在基因治疗上，比如用于治疗血友病、糖尿病等疾病。走一条完全创新之路，我们会看到别人看不到的风景，这些新发现又会成为下一个新药的研究方向。”刘宏利表示，现在完全没时间和精力去做仿制药，因为后续可以做的创新药源源不断。
贺普药业的管线后续会持续扩建，但团队始终会保持小而精，这是刘宏利对未来的预期。“中国的生物医药生态比十年前进步太多，如果拿服装行业来比喻，过去一件衣服从头到尾我们都要做，现在我们只要出创意图纸，剩下的什么裁、缝、熨、烫这些都不用操心了，贺普药业把最核心的部分做好就行了。虽然现在我们不到20个人，但是牵扯到外部的人数就非常多。”刘宏利说，现在国内生物医药的创业环境达到了国际一流水平。
因为大环境日益完善，以及科学家和创业者们从未停止探索，和人类共存了至少八千年以上的乙肝病毒，至此我们终于见到了被治愈的曙光。“也许十年之内，乙肝就会被治愈。”结合科学界和产业界的进度，刘宏利这样判断。
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